化学药物治疗简称化疗，是使用强效药物杀灭肿瘤或控制肿瘤生长的治疗手段。手术和放疗只能处理主要的局部病灶，而化疗药物可以随血液循环流遍全身，作用于已经发现和尚未发现的所有病灶；除了部分低危病例，多数神经母细胞瘤患者都要接受化疗。化疗不仅能杀灭肿瘤细胞，也会破坏正常细胞和免疫系统。虽然人体通常会在几天内将药物代谢排出，化疗的效力和副作用却能持续几周到几个月——如何控制和减轻药物的不良反应是医生和家长在孩子化疗期间要特别注意的。
问题一
神经母细胞瘤的化疗会用哪些药，有什么不良反应？
神经母细胞瘤的化疗药物有十几种，通过破坏细胞的分裂过程来杀灭肿瘤或抑制肿瘤生长。这些药物同时作用于肿瘤细胞和正常细胞——由于肿瘤细胞的分裂速度快，增殖过程容易被破坏，化疗的收效通常会大于对人体的伤害；化疗也不可避免地会损伤消化道、骨髓、皮肤、毛囊、生殖系统等处快速分裂的健康细胞，造成恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛腹泻、骨髓抑制、皮疹、脱发等不良反应。药物在肝脏代谢后经过肾脏排出体外，时间长了会损伤肝肾。除了以上这些化疗药物都有的毒副作用，有些药物还会损伤心脏、血管、神经和泌尿系统，有些会引起过敏反应。
下面我们来分类介绍一下这些药物和它们特有的不良反应：
烷化剂：包括环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺等，其中环磷酰胺最常用。如果要做干细胞移植，回输干细胞前大剂量清髓化疗用到的马法兰、白消安和噻替哌也都是烷化剂（参见《高危神经母细胞瘤：自体干细胞移植的副作用和护理要点》）。这类药物可以同DNA分子发生烷基化反应，把DNA双链交叉连结在一起。因为烷基化的双链无法展开分裂成单链进行DNA复制，细胞也就不再分裂，然后就凋亡了。除了上面提到的常见不良反应，环磷酰胺还会刺激膀胱，有些患者会出现膀胱炎甚至血尿，长期使用有得膀胱癌的风险——孩子在用药期间一定要多喝水，剂量大的话还要静脉滴注美司纳预防出血性膀胱炎。大剂量的环磷酰胺还会损害生殖系统，严重的会造成不孕不育。
铂类药物：包括顺铂和卡铂，卡铂的不良反应会小一些。铂类药物的作用机制同烷化剂类似，也是通过化学反应把DNA双链交叉连结在一起，抑制DNA复制，促使细胞凋亡。这类药物有肾毒性，大量用药会引起肾功能障碍，严重的会造成肾小管坏死——孩子在用药期间也要多喝水。铂类药物有神经毒性，可能引起上下肢感觉异常、麻木、肌肉痛等，少数患者会影响到中枢神经系统，出现癫痫等症状。特别要注意的是，顺铂和卡铂会损害儿童的听觉神经，可能造成不可逆的听力下降。从用药之前到结疗以后，孩子最好能定期做听力测试，一旦发现听力受损，要尽早进行干预（参见《如何应对化疗造成的听力受损？》）。
植物碱：包括长春新碱、长春地辛、长春瑞滨等，其中长春新碱最常用。这类药物是从夹竹桃科植物长春花中萃取得到的生物碱，能干扰细胞的有丝分裂，使细胞核无法分成两个子核。这些药物会在神经细胞中保持高浓度，表现出神经毒性——患者可能出现电解质紊乱、便秘、手脚刺痛或麻木、肌肉疼痛或无力，少数会出现呼吸困难和支气管痉挛。
蒽环类抗生素：包括多柔比星（也叫阿霉素、红药水）和表柔比星（表阿霉素），多柔比星更常用。蒽环类药物是从链霉菌中提炼的抗生素，不但能嵌入DNA双链的碱基之间形成稳定的化合物，阻碍DNA转录和复制，还会抑制拓扑异构酶的活性，让转录和复制过程中断开的DNA双链无法重新结合，促使细胞凋亡。蒽环类抗生素有心脏毒性，患者在注射时可能会出现低血压和心律不齐，用药后可能会出现心包炎和心肌炎；这些药物的心脏毒性随剂量累积，在化疗期间或是化疗结束后的几个月内，少数患者会出现扩张型心肌病和充血性心衰竭。医生在使用蒽环类抗生素之前必须充分评估风险，酌情调整剂量；患者在化疗期间要做超声心动图监测心脏功能，出现情况要及时用药对抗心脏毒性。另外，使用多柔比星和表柔比星一两天内尿液会变红，一般两天后恢复正常；注射这两种药物要防止从静脉渗出，否则会损伤皮肤组织。
拓扑异构酶抑制剂：包括依托泊苷、拓扑替康、伊利替康等。这类药物可以同DNA分子以及拓扑异构酶形成稳定的复合物，使转录和复制过程中断开的DNA双链无法重新结合（蒽环类抗生素也有抑制拓扑异构酶的作用），诱导细胞凋亡。
问题二
化疗要用好几种药，孩子能不能受得了？
治疗恶性肿瘤普遍采用的是联合化疗，即在一个疗程内同时或先后使用数种药物，单一用药的方案已经不多见了。同单药方案相比，联合化疗有非常明显的优势：
联合使用不同作用机制的药物，可以更有效地杀灭肿瘤细胞；
使用数种药物，可以避免单一用药剂量过大、时间过长而累积的毒副作用；
长期反复使用一种药物容易让肿瘤细胞耐药，联合化疗能降低耐药的可能；
药物之间有时能产生协同作用，联合使用会增强疗效或减轻不良反应。
也就是说，联合用药方案会更安全，效果也更好。
国内一二线城市的医院通常会参考《儿童神经母细胞瘤诊疗规范》制定化疗方案。2019年版《诊疗规范》推荐的方案都采用联合化疗：低危和中危病例可以用CBVP方案（卡铂和依托泊苷）或CADO方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和美司纳），高危病例可以用CAV方案（也是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和美司纳，但剂量不同于CADO方案）或CVP方案（顺铂和依托泊苷），不同疗程可以轮换使用不同的用药方案。
问题三
化疗应该用PICC管还是输液港？
化疗药物通常从静脉输入人体，采血、输血、输电解质、输营养液和其他药物也要经过静脉。化疗药物有强烈的毒性和刺激性，输液外渗可能引起剧烈疼痛或局部组织坏死；频繁的静脉穿刺和药物刺激会引起静脉炎。为了避免这些问题，孩子在化疗前通常要在中央静脉放置输液导管（即PICC管）或植入输液港。
PICC管是经外周静脉（通常在肘部或头部）置入心脏附近上腔静脉或锁骨下静脉的导管。输液的时候，化疗药物经过PICC管直接进入中央静脉，快速的血流会将药物迅速稀释，降低静脉炎的风险。PICC置管通常由护士在B超下完成，费用大概两三千元，患者要局部麻醉。PICC管的一端留在体外，护理不当容易感染，时间长了还可能出现血栓，所以PICC管至少每周要冲洗一次，堵塞了要更换，最多可以用一年。
输液港是完全植入体内的输液装置，由埋在皮肤下的注射座和通向上腔静脉的导管组成。输液港不经过外周静脉，也没有留在体外的部分，血栓和感染的风险要低得多，洗澡游泳都没问题。植入输液港要全身麻醉，费用大概六七千元。输液港要每月或几个月冲洗一次，不出现并发症最多能用十几年。如果患者的治疗时间超过半年，用输液港会更安全方便，生活质量更好（参见《化疗静脉输液方式的选择及注意事项》）。
问题四
孩子开始有不良反应了，每次化疗少用些药，多做几次行不行？
制定化疗方案最主要的依据是风险分级，高危方案和中低危方案通常会遵循不同的原则。因为化疗的时间越长，肿瘤细胞就越可能出现耐药，所以只要患者的身体条件允许，高危方案一般都会大剂量用药，为的是尽快杀灭肿瘤细胞。中低危病例出现疾病进展和复发的风险要低得多，化疗方案会更多考虑毒副作用的影响，药物剂量会小一些；有些低危病例可以在手术后密切观察，不出现进展就不用化疗。
有的医生尝试过高频（每天或每三天一次）小剂量的长期化疗方案，优点是没有用药间歇期，孩子不良反应小，家长护理方便。需要注意的是，小剂量化疗不一定适合所有神经母细胞瘤病例，特别是转移病灶较多的高危病例和成人病例，小剂量化疗的效果并不明显。
问题五
孩子出现了不良反应，家长该怎么护理？
在孩子化疗期间，家长要主动同医护人员交流，学习如何预防和处理各种不良反应。如果护理得当，多数不良反应会在化疗结束后很快消失。一些常见不良反应的护理方法如下：
脱发：化疗药物会抑制毛发根部毛囊细胞的分裂，毛囊萎缩毛发就会脱落。化疗结束毛囊细胞会慢慢恢复正常，毛发也会长出来，所以脱发通常不是什么大问题。有的家长会在化疗前把孩子的头发剃掉，可以减轻脱发的不适感觉。
口腔溃疡：化疗药物会抑制口腔上皮细胞的增殖，口腔黏膜损伤无法修复就会形成溃疡。化疗期间口腔溃疡的发生率有10–40%，一般在化疗开始后几天就会出现。如果孩子感觉口腔或喉咙痛，记住不要吃太热、太干和太硬的东西，要准备软烂易消化的食物，便于咀嚼和吞咽；喝水的时候可以用吸管，能减少对口腔的刺激。为了避免感染，孩子要保持口腔清洁，饭后要漱口，用软毛牙刷按时刷牙；漱口可以用淡盐水、小苏打溶液或不含酒精的漱口水（参见《儿童癌症患者的饮食和营养》）。
恶心和呕吐：化疗药物会损伤消化道，还会刺激中枢神经系统控制呕吐反射的区域，所以患者经常会恶心呕吐，引起脱水、食欲不振甚至营养不良。化疗期间，医生可能会用药抑制呕吐反射——即使还没出现症状，家长也要遵医嘱让孩子按时吃药。呕吐后要大量喝水补充体液，注意慢慢喝，不要喝含咖啡因的饮料，饭前饭后一小时不要喝水；呕吐后要漱口，按时刷牙，保持口腔清洁。在化疗期间，孩子要少食多餐（每天可以吃五到八次），细嚼慢咽，不吃过热的食物，不吃太甜、油腻、辛辣和气味强烈的食物（参见《儿童癌症患者的饮食和营养》）。如果孩子无法进食，可以靠补液、鼻饲或肠外营养来补充营养。呕吐物中的化疗药物成分对健康人有害，家长要准备一双手套专门处理呕吐物，用过的抹布和纸巾放进塑料袋封好扔掉，被呕吐物污染的衣物和床单要马上洗，被污染的碗要用清洁剂仔细洗，注意不能再让其他人用，治疗结束后要扔掉。
便秘：化疗药物会损伤消化道，使胃肠蠕动减弱；有些止痛止吐的辅助药物会干扰神经体液调节，也能抑制胃肠运动；孩子食欲减退，吃饭喝水少，膳食纤维不足，排便习惯改变——这些都能引起便秘。为了防止便秘，孩子要多吃高纤维的食物，如蔬菜、水果、玉米、豆类等，多喝水，适当运动。如果发生便秘，可以找医生开大便软化剂或泻药。
腹泻：化疗药物会损伤胃肠道，肠壁吸收水分变慢，肠道内的水分太多就会引起腹泻。为了防止腹泻，孩子应当少食多餐，多吃高蛋白、高热量而且纤维含量低的食物，不要吃油腻和糖分高的食物，不吃生的蔬菜水果，不喝咖啡因饮料和碳酸饮料。频繁腹泻会造成脱水，孩子要及时补水和电解质，需要的话找医生开止泻药。
感染：化疗药物会抑制骨髓内造血干细胞的增殖分化，导致血细胞计数下降（即发生骨髓抑制）。白细胞减少会造成患者免疫力下降，容易感染。在化疗期间，家长要帮孩子搞好个人卫生：尽可能每天淋浴或洗澡；饭后睡前要刷牙；饭前便后、从公共场所回来要洗手；用单独的餐具，吃水果蔬菜要洗净去皮，吃肉蛋要做熟，家长吃过的食物不要分给孩子吃。孩子要远离感冒、流感、麻疹、水痘病人和刚接种水痘、麻腮风等活性疫苗的人，不接触密集人群，不去公共泳池和浴池，住院的时候不到其他病房玩。孩子免疫力低，家长在化疗期间最好和孩子分开睡；住院期间最好单人陪护，减少交叉感染的机会。如果打算接种疫苗，家长要询问医生，得到许可再去。如果白细胞下降得厉害，孩子要打升白针（粒细胞集落刺激因子）恢复白细胞水平。
瘀伤和出血：发生了骨髓抑制，血小板计数也会下降，患者的凝血功能受到影响，容易出现瘀伤或出血不止。在化疗期间，孩子不能剧烈运动，不要参加有身体碰撞的活动，不要爬高、骑自行车，避免摔伤；刷牙要用软毛牙刷，如果要去看牙，家长应询问医生，得到许可再去；不要用力擤鼻涕；如果发生便秘，告诉孩子别用力排便，可以找医生开大便软化剂或泻药。如果受伤出血，马上按压出血部位可以尽快止血；流鼻血的话，按压的同时可以在鼻梁上敷冰块，促使血管收缩。如果血小板计数过低，孩子要输血小板才能继续化疗。
贫血：骨髓抑制会造成红细胞减少，引起贫血——表现为面色苍白，呼吸短促，孩子会感觉头晕乏力，容易困倦。在化疗期间，要保证孩子有充足的睡眠，多喝水，适度运动也有助于减轻疲劳感。孩子要多吃富含铁和蛋白质的食物，比如肉类、新鲜水果和绿色蔬菜，必要时可以遵医嘱补充铁剂、维生素B12和维生素C。如果出现严重贫血，孩子要先输血才能继续化疗。
在化疗期间，如果孩子突然出现剧烈反应或是和以前不同的反应，家长要马上通知医生或护士。化疗的有些影响要过许多年才表现出来，如不孕不育、致癌等——这样的情况并不常见。在制定化疗方案时，医生会考虑远期风险，家长们不必过分担心。
问题六
化疗的骨髓抑制会持续多久？
我们在问题五中提到过，骨髓抑制是指骨髓内造血干细胞的增殖分化受到干扰，导致白细胞、红细胞和血小板计数下降的现象。化疗药物多数都会引起骨髓抑制，通常在用药后一到三周出现，持续二到四周恢复。医生每三周或四周安排一个疗程，主要就是为了留出时间让患者从骨髓抑制中恢复，血细胞水平达标再开始下一个疗程。
在化疗的骨髓抑制期，家长要防止孩子感染和受伤，留心发烧和困倦等症状，加强营养，保证食品和环境卫生（见问题五）。需要注意的是，不同的药物有不同的骨髓抑制特点，不仅发生抑制的血细胞种类会有区别，不良反应出现的早晚和强度也不一样。由于化疗普遍采用联合用药，各疗程的用药方案也可能有差别，孩子在不同阶段可能会出现不同的骨髓抑制反应（感染、瘀伤出血和疲劳困倦等）。家长应当记录每次化疗的药物方案和剂量、每次血常规检查的结果、以及孩子出现不良反应的时间和症状，以便发现规律，规划好预防和护理工作（见问题七）。随着药物在体内累积，孩子的恢复时间会越来越长。几轮化疗后，如果孩子无法及时恢复血象，医生就要安排输血、输血小板、打升白针等，保证化疗如期进行。
问题七
化疗期间家长要记录什么？怎么整理病历摘要？
在化疗期间，家长应当详细记录治疗过程和孩子的不良反应。医护人员可以从这些记录了解医院病历上缺失的信息，避免治疗和护理失误；家长可以用这些记录分析不良反应的原因，做好预防和护理工作。化疗记录应当包括以下几方面内容：
化疗方案：家长要把每次化疗的日期、时间、药物名称和剂量记下来，最好把孩子的体温、血压、心率、体重也记下来，方便以后比较。根据孩子的不良反应和评估结果，医生可能会调整药量或换药，家长要仔细询问并记录调整化疗方案的原因。
评估指标：医生会在化疗期间安排多项检查，定期评估化疗效果（见问题九）。除了记录检查的日期，家长还要记录血象（白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白等）、代谢物水平（尿VMA和HVA、血清NSE和LDH）、骨髓常规和微小残留病灶检查、以及各种影像扫描的结果，尤其是原发灶和转移灶的变化情况。检查报告要按时间顺序整理保存，最好拍照或扫描备份。
不良反应和行为变化：家长要记录不良反应出现的时间、症状、持续时间长短等，还应当主动和医护人员交流，找出不良反应的原因——用了什么药容易呕吐？用那种药血象掉得快？下次化疗前，家长要提醒并配合医生和护士做好预防工作。孩子在化疗期间的行为变化可能和不良反应有关，家长也要仔细记录分析——比如孩子不愿意刷牙（可能有口腔溃疡）、嗜睡（可能是贫血）、哭闹（可能腹痛或便秘）等等。家长还要观察孩子生活习惯的改变——化疗后有没有口味的变化？这几天喜欢吃什么东西？什么时候胃口好一些？什么时候容易入睡等等。掌握了这些情况，做好护理工作会更容易一些。
从确诊到结疗，再到定期复查结束，家长要带着孩子去不同的医院，看不同的医生，也会请教不同的专家和病友。家长有必要整理出一份病历摘要，以便在咨询时提供详尽准确的信息。我们制作了一个简单的表格（点击下载）和表格样本（点击下载）供您参考，您可以加入更多内容并写好备注，作为孩子的治疗记录。
问题八
每隔几天就查血常规，肝肾和心脏功能也查了好多次，需要这么频繁吗？
我们在问题一中提到过，化疗药物有细胞毒性和肝肾毒性，有些还有心脏毒性、神经毒性、泌尿和生殖系统毒性等。化疗的毒副作用不仅同药物种类、剂量和用药时间长短相关，不同患者也会有不同的反应——频繁的检查是为了监测药物的毒副作用，以便及时处理不良反应。
世界卫生组织将化疗药物对血液、消化系统和肝脏、肾和膀胱、肺、皮肤、心脏、神经系统的毒副作用，以及引起的发热、过敏、感染、疼痛等不良反应，依照严重程度分为零到四级，其中零级为无明显反应，而四级可危及生命。在化疗期间，除了要随时注意患者的症状和体征，医生还会安排血常规（通常三四天查一次）、心脏和肝肾功能（通常两周一次或在每个疗程前检查）、听力（每次使用铂类药物前检查）等医学检查，来确定各项毒副作用和不良反应的等级——举例来说，血液不良反应的分级会参考血象和出血情况，泌尿系统不良反应的分级要参考尿素氮、肌酐、蛋白尿、血尿等指标。轻微的不良反应通常不需要处理，而三级或四级不良反应则说明药物已经表现出显著毒性，继续使用会损伤器官甚至危及生命——医生必须马上对症治疗，防止不良反应加重，有必要的话要调整剂量、换药或暂时停药，等情况好转再继续化疗。
问题九
怎么判断化疗的效果好不好？
医生通常会每两个疗程安排一次检查，根据以下三项指标评估化疗的效果：
原发病灶是否缩小或消失；
转移病灶（包括淋巴结、骨髓、骨骼以及其他器官）是否缩小或消失；
儿茶酚胺及代谢物（即尿VMA和HVA）水平是否恢复正常——有些医院会用操作更简便的血清NSE和LDH检查代替。
评估的标准结果有以下六种：
完全缓解：所有的病灶都消失，儿茶酚胺及代谢物恢复到正常水平。
非常好的部分缓解：原发灶未消失但缩小90%以上，转移灶消失，儿茶酚胺及代谢物水平正常；如果骨骼转移灶还没有愈合，骨扫描的结果可以是阳性的，但是MIBG检查应该看不到病灶。
部分缓解：所有原发灶和转移灶的体积缩小超过50%，骨骼病灶数下降超过50%，最多可以有一处骨髓病灶。
混合反应：没有发现新病灶；有的病灶缩小超过50%，有的不足50%，没有增大超过25%的病灶。
无反应：没有发现新病灶；所有病灶要么缩小不到50%，要么增大不超过25%。
进展性疾病：发现新病灶或某个病灶增大超过25%，骨髓检查由阴转阳也视为疾病进展。
几轮化疗过后，多数病例的转移灶会缩小或消失，儿茶酚胺及代谢物也会恢复到正常水平，但要实现完全缓解，通常还得靠手术彻底切掉原发灶。从我们接触过的中危和高危病例来看，如果两三个疗程后原发灶显著缩小，转移灶明显减少或消失，那再做一到两轮化疗后手术完全切除肿瘤，下一次评估（即第六轮化疗后）就有可能达到完全缓解，取得比较理想的阶段性成果。
2019年版的《儿童神经母细胞瘤诊疗规范》要求患者每两个疗程结束对病灶做影像检查（B超、增强CT或核磁共振），复查血清NSE和LDH、尿VMA和HVA；每三个月做核磁共振复查头颅；化疗结束前做MIBG扫描。另外，有骨髓转移的患者还要每两个疗程做骨髓常规和微小残留病灶检查，有骨骼转移的患者要每六个月做一次骨扫描。
问题十
孩子头发没怎么掉，血常规下降也不多，是不是化疗剂量不够？
化疗的毒副作用不仅同药物种类、剂量和用药时间长短相关，不同患者也会有不同的反应。判断化疗效果的标准是病灶是否缩小或消失，以及相关代谢物水平是否恢复正常（见问题九）——而不是患者的不良反应。如果护理得当，孩子又比较健壮，化疗的不良反应通常都会轻一些。
制定化疗方案的主要依据是风险分级；化疗开始后，医生还会根据孩子的不良反应和每两个疗程的评估结果随时调整方案。不良反应轻而且评估结果不错，正说明孩子有希望完成既定的方案，取得良好的预后。
问题十一
孩子有淋巴结/骨髓/骨骼残留，化疗能治好吗？
我们没办法在治疗开始前就判断效果，只能说一下经验：从我们接触过的中危和高危病例来看，如果化疗两三个疗程后原发灶显著缩小，转移灶明显减少或消失，那再做一到两轮化疗后手术完全切除肿瘤，下一次评估（即第六轮化疗后）就有可能达到完全缓解——这是比较理想的情况。有些高危病例在多次化疗后还有残留病灶，这时候继续化疗就意义不大了，可以试试放疗或者手术处理掉病灶。
问题十二
化疗期间怎么给孩子加强营养？
很多恶性肿瘤患者都会经历体重减轻甚至营养不良。据统计，在因癌症去世的病人中，有20–40%的直接死因是严重营养不良导致的器官衰竭。为了抵抗药物的不良反应，孩子在化疗期间必须摄入充足的营养来维持免疫系统和各器官的新陈代谢。营养问题不仅会直接影响治疗和恢复，还会间接影响到预后——体重过轻、未完成全部疗程的孩子相对更容易复发。
在化疗期间，家长要让孩子吃高蛋白、高热量、富含维生素的食物，尽可能做到体重不减甚至略有增加：
可以少食多餐，每天吃五到八次；
吃清淡、便于咀嚼吞咽、好消化的食物；
为了预防感染，食物要完全煮熟或蒸熟，水果尽量不吃生的；
每天要大量喝水，尽快将化疗的代谢产物排出体外——特别是在环磷酰胺用药期间，多喝水能避免药物刺激膀胱。
更详细的说明，请参见《儿童癌症患者的饮食和营养》。
问题十三
怎么选择化疗医院？
我们在《神经母细胞瘤100问：治疗概述》的问题六中回答过选择医院的问题，请仔细阅读。需要特别注意的是，国内一线城市的医院大多不接收在其他医院做过化疗的患者——如果孩子需要转诊，请在化疗开始前就联系好医院。
另外，不同的医院可能会用不同的化疗方案：目前国内一二线城市的大医院多数会用2019年版《儿童神经母细胞瘤诊疗规范》或2015年版《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》推荐的方案；其他医院有的有自己比较成型的方案，有的会用试验方案。在选择医院的时候，家长可以找各医院和自己孩子分期和风险分级相同的患儿，向他们的家长确认一下这些医院用的是不是《诊疗规范》或《专家共识》推荐的方案。
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